
I trattamenti avanzati per il virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV-1) hanno ridotto la morbilità e la mortalità associate all’HIV. Tuttavia, le persone che vivono con l’HIV (PLWH) hanno maggiori probabilità di sviluppare comorbidità premature legate all’età rispetto agli individui sani della stessa età come ad esempio le malattie cardiovascolari (CVD). Questo accade perché le terapie antiretrovirali non possono sradicare completamente le proteine virali le quali, persistendo, possono contribuire al rischio di CVD nell’HIV. Il trans-attivatore della trascrizione (Tat) è una proteina HIV non strutturale secreta dalle cellule infette per migliorare la replicazione virale. Tat esercita anche effetti deleteri sul miocardio, inducendo disfunzione delle cellule endoteliali, e creando vasculopatia attraverso l’aumentata espressione della molecola di adesione delle cellule vascolari-1, attivazione del reclutamento e dell’adesione dei monociti e senescenza endoteliale. Inoltre, Tat esercita effetti vascolari e aterogenici mediati dalla via NF-κB. Oltre a questi cambiamenti strutturali, Tat altera la funzione mitocondriale ed esacerba la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nei cardiomiociti in coltura. Sebbene i meccanismi mediati da Tat che possono contribuire alle CVD non siano ben compresi, è stato dimostrato che Tat sovraregola il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) all’interno della barriera emato-encefalica, un bersaglio recettoriale noto per essere coinvolto nelle CVD. I prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) sono prodotti non enzimatici della glicazione e dell’ossidazione reticolati a proteine, lipidi e acidi nucleici. L’accumulo di AGE aumenta il rischio di CVD legandosi al loro recettore, RAGE in quanto, la segnalazione AGE-RAGE è coinvolta nella formazione di iperplasia neointimale dopo danno vascolare, nell’esacerbazione della produzione di ROS, nell’alterazione della funzione endoteliale e nell’attenuazione della migrazione dei fibroblasti cardiaci. La formazione di AGE endogeni è accelerata durante l’infiammazione, l’invecchiamento e lo stress ossidativo. Pertanto, i livelli di AGE circolanti sono elevati nei PLWH, in concomitanza con maggiori livelli di stress ossidativo, pro-infiammazione e biomarcatori cardiometabolici correlati alla malattia rispetto alle persone sieronegative. Inoltre, i livelli di RAGE solubile nel siero di PLWH risultano positivamente correlati con l’aterosclerosi carotidea. Attraverso l’utilizzo di modelli animali (topi transgenici maschi e femmine adulti Tat+ o Tat-) e di colture cellulari (cardiomiociti umani AC16) è stato indagato l’impatto dell’esposizione all’HIV-1 Tat sullo sviluppo di anomalie cardiovascolari.
I risultati hanno mostrato come nei cardiomiociti AC16, Tat ha aumentato il calcio intracellulare, dimostrando la sua capacità di esercitare effetti acuti sul flusso ionico nelle cellule cardiache. Questi risultati sono responsabili dei cambiamenti nella contrattilità cardiaca e nella disfunzione. Nei topi Tat(+), l’espressione di Tat è stata rilevata nel tessuto cardiaco sia atriale che ventricolare. I topi Tat(+) hanno dimostrato una maggiore espressione del recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) e dell’antiossidante mitocondriale superossido dismutasi-2 (SOD-2) nei tessuti ventricolari rispetto ai controlli Tat(-). Studi precedenti hanno stabilito un’associazione tra sovraespressione della SOD-2 e disfunzione mitocondriale con conseguenti anomalie cardiache. Inoltre è stata osservata disfunzione ventricolare sinistra a 6 mesi di età tra i topi transgenici che esprimevano Tat nel miocardio, in concomitanza con la disfunzione diastolica e sistolica. Questi risultati supportano l’idea che i biomarcatori cardiaci associati alle anomalie mediate da Tat possano comparire in età più giovane e precedere la disfunzione ventricolare e l’insufficienza cardiaca. In conclusione i dati dimostrano che l’espressione di Tat promuove anomalie cardiache tra i topi adulti, in concomitanza con la disregolazione dell’omeostasi del calcio, la sovraregolazione di RAGE, l’antiossidante mitocondriale SOD-2 e la risposta infiammatoria derivata dai mastociti.